美国癌症研究协会年会（AACR）是全球首屈一指的癌症研究会议，本次会议上刚刚展出的威尼斯1253首页和北京协和医院合作发表的关于新生抗原相关研究的壁报（Poster），备受关注。

图1：AACR会议Poster展出现场

这篇Poster具体讲了些什么内容呢，小编在这给您做一下详细的解读：

图2：AACR参展Poster全图

这篇Poster的研究对象是肝内胆管癌(ICC)患者，ICC是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，预后差，至今没有靶向药物获批。个别研究发现有些ICC病人可以从免疫检测点抑制剂中获益，但在ICC中预后生物标志物(biomarker)的相关研究还比较少。目前，肿瘤突变负荷（TMB）是不同实体瘤中研究最为广泛的预后biomarker；此外，新生抗原负荷（TNB)也表现出一定的预后预测效果。

图3. 45例肝内胆管癌患者的基因图谱和临床相关因素

研究对45例ICC病人的DNA进行了全外显子测序，其中15例病人接受了乐伐替尼联合PD1抑制剂治疗。这15例病人的中位TMB和中位克隆TMB分别是2.0个/Mb,0.68个/Mb。根据中位值将TMB界定为高、低两组。生存分析发现TMB高的病人有更长的无进展生存期(PFS)(median 4.0 vs 3.5 months, p= 0.015)和总生存期(OS)(median 34.0 vs 14.0 months, p= 0.063)；TNB高的病人也有更长的PFS(median 4.0 vs 3.5 months, p= 0.083)和OS(median 34.0 vs 16.0 months, p=0.018)。研究发现ICC病人的突变异质性较高；之前也有研究发现异质性和免疫应答有相关性。所以，我们进一步考虑了异质性对生存期的影响。我们发现，TNB高且异质性低的病人的PFS显著高于其他病人(9.5vs 3.5 months, p= 0.0058)，OS也高于其他病人(26.5vs 16.0 months, p= 0.068)。这个联合biomarker同TMB相比，更能有效区分无进展生存期长、短的两组病人。

图4.TMB/TNB与生存期的相关性

此外，研究还评估了其他的免疫基因组biomarkers和预后相关的基因突变。在15例接受联合治疗的病人中，TMB和TNB最高的一例病人(TMB为24.38个/Mb,TNB为8.41个/Mb)为MSI high，且携带dMMR基因突变，PFS最长(12个月)；携带JAK1基因错义突变的一例病人有最短的PFS最长(2个月)，推断该突变可能和免疫治疗耐药相关。另外，我们发现克隆KRAS基因突变(G12D)只发生在较短的PFS和OS病人中，这些病人TMB和TNB水平较低；而FLG基因突变只发生在较长的PFS和OS病人中，这些病人TMB和TNB水平较高，推测KRAS基因和FLG基因突变，同TMB和TNB水平的高低有潜在的相关性，这一结论还需要在更大的研究队列中进行验证。

图5.TNB联合新生抗原ITH与生存期的相关性

本研究首次在ICC中证实了新生抗原异质性对PD-1抑制剂应答的影响，即TNB高且异质性低的ICC病人更有可能从免疫检测点抑制剂中获益，这一发现为未来的临床应用奠定了基础。

参考文献

[1] Nakamura H, et al. Genomic spectra of biliary tract cancer. Nat Genet. 2015 Sep;47(9):1003-10.

[2] Zou S, et al. Mutational landscape of intrahepatic cholangiocarcinoma. Nat Commun. 2014 Dec 15;5:5696.

[3] Mou H, et al. Successful response to the combination of immunotherapy and chemotherapy in cholangiocarcinoma with high tumour mutational burden and PD-L1 expression: a case report. BMC Cancer. 2018 Nov 12;18(1):1105.

[4] Harris WP, et al. Biomarker-Driven and Molecular Targeted Therapies for Hepatobiliary Cancers. Semin Oncol. 2018 Jun;45(3):116-123.

[5] Zaretsky JM, et al. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med. 2016 Sep 1;375(9):819-29.